Первый камень на новом месте закладки Александро-Невского собора был заложен губернатором Н.И.Перовским (дедом Софьи Перовской) 12 марта 1823 года.
Торжественное освящение храма состоялось 3 июня 1829 года. Улица, проходившая рядом с храмом, получила название Александро-Невская (сегодня она также носит такое название, правда с пометой «историческое название»).
За столетие своего существования собор существенно изменился. его композиция усложнилась в связи с его расширением и возведением колокольни.
В 1842 году западный фасад храма обогатился часами, устроенными справа от входа на одном из четырех малых куполов. До этого часы находились на полицейской башне и были перенесены на фасад собора по причине ветхости башни.
В 1844 году произведена капитальная перестройка храма. На западном фасаде были построены трапезная и притвор с колокольней, с правой стороны притвора было устроено помещение для сторожа, в левой – вход в ризницу и колокольню.
Первоначально собору был присвоен статус городского и только в 1860 году в связи с увеличением численности населения он был переименован в кафедральный.
В 1869 году храм снова перестраивается. он расширяется пристройкой трех алтарей. Устроена галерея на западном фасаде. Вместимость собора увеличилась на 500 человек.
Примечательно, что в 1891 году в качестве разнорабочего принимал участие в ремонтных работах собора молодой Максим Горький.
В церковном хоре храма пел в свое время Саша Спендиаров, будущий великий композитор.
В годы антирелигиозного террора храм разделил участь многих святынь России. В ночь с 4 на 5 октября 1917 года произошло ограбление собора. Воры, взломав решетку влезли в храм, убили сторожа, похитили деньги, сбросили на пол церковные сосуды. В декабре 1922 Александро-Невский собор был закрыт. Позже его превратили в склад церковной утвари, собранной из других храмов Крыма. В 1929 были сняты колокола храма и переданы Симферопольскому отделению Рудметалоторга.
30 мая 1930 года воинствующие атеисты из ЦИКа приняли решение о сносе кафедрального собора. И в ночь с 26 на 27 сентября договор привели в исполнение. Храм был взорван.
Впоследствии камень бывшего здания использовали для постройки так называемого «Дома 1905 года» для проживания ветеранов революционного движения. Часть красивой соборной ограды сейчас украшает детский парк со стороны ул. Шмидта.
На месте Александро-Невского собора после войны установили на пьедестал танк Т-34, который одним из первых ворвался в осажденный врагом Симферополь. Весной 1944 года в бывшем соборном сквере похоронили в братской могиле останки войнов-освободителей Симферополя (сейчас останки перенесены на воинское кладбище).
В 1999 г. Верховная Рада Крыма и Симферопольская и Крымская епархия решили воссоздать храм. И тут возникла дилемма: как воссоздавая одну святыню (храм), не осквернить другую (память о войнах-освободителях). И надо сказать, что власти и епархия достойно справились с решением этого вопроса. Было решено создать мемориально-патриотический комплекс, в который вошли возрождаемый собор Александра Невского, монумент с танком (который стал частью большого мемориала воинам-освободителям), а также Долгоруковский обелиск.
Работы по воссозданию храма ведутся с 2003 года.